Vùng hạ lưu sông Ba từ nhiều nghìn năm trước đã có nhiều bộ tộc cư ngụ. Di tích của các nền văn minh đồ đá từng tồn tại nơi đây vẫn còn được lưu giữ, điển hình là chiếc đàn đá Tuy An.

Từ thế kỷ 1, tại đây dần hình thành các quốc gia như Lâm Ấp, Chiêm Thành. Có bằng chứng khảo cổ học, đào được khi xây dựng công trình thủy nông Đồng Cam tại đây, cho thấy cửa biển Đà Diễn, thời kỳ từ thế kỷ 7 đến thế kỷ 15, đã từng là trung tâm thương mại quốc tế sầm uất. Các hiện vật đào được gồm nhiều loại tiền cổ, khối lượng đến một tấn, gồm tiền Đại Việt thời Hồng Đức, tiền "Khai nguyên thông bảo" nhà Đường, tiền Triều Tiên,... Thời Chăm có thành Hồ (ở Hòa Định ngày nay), một kinh thành, quân thành lớn. Cảng giao thương cũ ở xã Hòa An

Đến năm 1471, vua Lê Thánh Tông đã hành quân vào đây trừng phạt vua Chiêm Thành vì tội quấy nhiễu vùng Hóa Châu, bắc đèo Hải Vân (Huế, và một phần Quảng Trị ngày nay). Lê Thánh Tông đã khắc lên một tảng đá lớn trên núi Thạch Bi (còn gọi là núi Đá Bia), thuộc hạ lưu sông Ba, làm mốc ranh giới Đại Việt. Đây cũng là một dấu mốc lịch sử trong quá trình Nam tiến của người Việt.

Tuy đã đánh mốc như vậy, phải hơn 100 năm sau, đến năm 1578, đô chỉ huy sứ Lương Văn Chánh, vâng mệnh chúa Nguyễn Hoàng, mới đem lưu dân từ Thanh Hóa, Nghệ An và Thuận Quảng vào khai khẩn, lập xóm làng tại vùng đồng bằng Tuy Hòa.